文件和公告
变异策治专家小组对恶性热易感性中RYR1致病性断言的建议
Jennifer J. Johnston, Robert T. Dirksen, Thierry Girard, Stephen G. Gonsalves, Phil M. Hopkins, Sheila Riazi, Louis A. Saddic III, Nyamkhishig Sambuughin, Richa Saxena, Kathryn Stowell, James Weber, Henry Rosenberg, Leslie G. Biesecker
目的:作为一个ClinGen专家小组(EP)，我们着手适应美国医学遗传学和基因组学学院(ACMG)/分子病理学协会(AMP)的致病性标准，以分类与常染色体显性遗传恶性热症(MH)相关的RYR1变体。
方法:我们为RYR1和MH的变异分类指定了ACMG/AMP标准，并在84个变异上进行了试验。我们使用基于贝叶斯框架的似然比对几个标准进行了定量证据校准。
结果:7个ACMG/AMP标准被采用，没有改变，9个标准被采用，有ryr1特异性的修改，10个标准被放弃。对硅油(PP3和BP4)和热点标准(PM1)进行了定量评价。REVEL给出了PP3的比值比(OR)为23:1,BP4的比值比(OR)为14:1，使用了≥0.85(致病性)和≤0.5(良性)的三剪切断值。PM1热点判据的OR值为24:1。PP3和PM1采用中等强度。将修订后的ACMG/AMP标准应用于44种已确认的MH变异，其中29种为致病性，13种为可能致病性，2种为意义不确定的变异。
结论:这些变异的策展将促进RYR1/MH基因组检测结果的分类，这对二次发现分析尤其重要。我们的定量校准标准的方法可推广到其他变体策展专家小组。